三友生物智能超万亿分子发现平台的回顾与展望
上海2025年2月23日/美通社/——2025年2月15日，三友生物对其智能超万亿分子发现平台进行了全面评估 。智能超万亿分子库作为平台核心技术 ，库容量高达10万亿 ，可对单个靶标进行数百至数千个先导分子的筛选和鉴定 。该平台通过整合高通量真核表达验证和多维致药性分析，显著提高生物创新药物研发效率 ，在新型大分子药物发现中发挥关键作用。
三友生物的智能超万亿分子发现平台由十个子平台组成 ，涵盖多种分子类型 。包括超万亿人全抗体发现平台 、超万亿普通轻链抗体发现平台 、超万亿2C型单域抗体发现平台、超万亿4C型单域抗体发现平台 、超万亿环肽发现平台 、超万亿新型靶向蛋白发现平台、磁阵列小鼠免疫抗体发现平台、磁阵列羊驼免疫抗体发现平台 、磁阵列兔免疫抗体发现平台 、磁阵列犬免疫抗体发现平台 。
表1总结了10个子平台的详细信息。各子平台各具特色，可广泛应用于治疗、诊断 、检测 、科研等领域。截至目前，智能超万亿分子发现平台已完成650多个分子发现项目 ，推进PCC项目100多个 ，多个项目进入临床阶段 。这进一步证明了三友生物平台有能力完成单克隆抗体药物、双特异性抗体药物 、多特异性抗体药物 、ADC药物、AOC药物 、RDC药物 、PDC药物、CAR-T免疫细胞疗法等主流药物分子的开发 。
表1。智能超万亿分子发现平台的应用与优势
第一部分：智能超万亿分子发现平台综述
1. 超万亿全人抗体发现平台
图书馆背景及历史
噬菌体展示技术是制备全人源抗体的重要途径，与杂交瘤抗体技术相比具有多方面的优势 。目前 ，市场上的人噬菌体展示抗体文库面临供体来源有限 、文库容量低 、多样性低、亲和力低和药物性低等挑战 。为了解决这些问题 ，获得更多质量更好的候选抗体，三优于2017年完成了亚万亿级全人抗体库的概念设计 ，重点关注具有更高药物性的抗体骨干序列 ，同时避免假基因的存在。到2018年，构建并验证了亚万亿级的全人抗体库 。为进一步扩大库容量 ，三友分别于2019年和2020年完成了超万亿全人抗体库和超万亿全人半合成抗体库的概念设计 。到2021年 ，这两个抗体库都被构建和验证。
图书馆构成与特点
三友超万亿人全抗体发现平台由超万亿人全抗体库和超万亿人半合成抗体库两大文库组成，文库总容量为2.16万亿 。超万亿人全抗体文库是对人B细胞进行基因克隆后的重组抗体文库 。它来源于自然界 ，具有优异的药性 ，所获得的铅分子中位数为300+。超万亿的全人半合成抗体库是通过工程设计从人B细胞中提取基因重排而来的 。它提供了高度的多样性，铅分子的中位数也在300+ 。
图书馆案例及应用
到目前为止，三友已经完成了200多个全人源抗体库的单靶点筛选。从超万亿个全人抗体库中获得的先导分子可达数百个。如图1所示 ，通过对11个不同靶点的筛选和验证 ，共获得了5069个具有独特序列的全人抗体克隆，每个靶点的克隆数中位数为345个 。从三友的超万亿人抗体库中筛选的分子的亲和力通常在亚纳米到纳米水平之间 。图2显示了表达的上清样品的亲和力分析。结果显示 ，大多数抗体克隆在10至10?1?范围内表现出亲和力 。
2. 超万亿普通轻链抗体发现平台
图书馆背景及历史
双特异性抗体具有共同的轻链构型 ，可有效解决轻链错配问题，在结构上与天然igg型抗体高度一致 。与各种非人双特异性抗体构型相比 ，具有共同轻链构型的双特异性抗体在人体内具有更好的药物性和安全性。三友完成了普通轻链抗体库的初步概念设计 ，并于2017年开展了普通轻链抗体的初步研究 。2018年完成十亿级普通轻链抗体库建设，2019年完成十亿级普通轻链抗体库验证 。2020年 ，超万亿普通轻链抗体库概念设计完成 ，经过严格筛选，从1800多条轻链中筛选出2条特殊轻链。超万亿普通轻链抗体库的构建与验证于2022年完成 。
图书馆构成与特点
三友超万亿普通轻链抗体发现平台由2个轻链和6个子库组成 ，总库容量为1.12万亿 。它是一个重组抗体文库 ，通过选择2个特殊的轻链与多种重链配对。该文库来源于完全的人类天然抗体，具有精心挑选的最佳性能轻链和多种重链 。得到的铅分子的中位数是300+ 。针对同一靶点的不同表位或不同靶点的常见轻链抗体可一步筛选；获得的常见轻链抗体为全人源抗体，可直接用于下游双特异性抗体的开发。
图书馆案例及应用
目前 ，三友共完成了30余项轻链抗体库筛选。针对不同的靶点 ，平均可获得数百个具有独特序列和良好亲和力的先导抗体分子 。如图3所示，通过对7个不同靶点的筛选和验证 ，共获得4942个具有独特序列的普通轻链抗体克隆 ，平均每个靶点拥有706个独特序列克隆 。采用ELISA法检测从人文库（hRAL）和普通光文库（CLC）中获得的候选抗体的结合活性。从图4可以看出，hRAL候选抗体EC50值在0.01 ~ 0.1之间的比例为94.44% ，CLC候选抗体EC50值在0.001 ~ 0.01之间的比例为78.95% ，说明CLC抗体具有更高的亲和力 。
3. 超万亿单域抗体发现平台
图书馆背景及历史
单结构域抗体的人源化可以显著降低骆驼源性抗体的免疫原性，加速基于抗体的药物的生产和商业化 。为克服传统单域抗体制备技术制备周期长、筛选工作量大 、先导候选物少等缺陷 ，三友超万亿单域抗体发现平台经历了四代库升级：2018年完成100亿单域na?ve库的构建与验证；2019年完成亚万亿级单域抗体库的构建和验证；采用人性化主干完成了人性化单域概念设计 ，同时设计了1对半胱氨酸和2对半胱氨酸的子库；2021年完成超万亿人源化单域抗体库的构建和验证。
图书馆构成与特点
三友超万亿单域抗体文库采用国际先进的引物合成技术和具有优异药物性的人源化骨架构建，具有优越的治疗潜力 。该平台拥有自主知识产权 ，并以全面的理化和生物医学分析为支撑 ，实现高效筛选 。该平台包括两个主要的子单域合成库2c型和4c型。下设16个分馆，总容量4.07万亿 。抗体主链的人源化程度达到98%，获得的铅分子中位数超过600个 。
图书馆案例及应用
到目前为止 ，三友已经完成了60多个单域抗体库的筛选。如图5所示 ，通过对14个不同靶点的筛选和验证，共获得具有独特序列的人源化单域抗体克隆9423个 ，每个靶点克隆数中位数为606个 。从三友公司超万亿人源化单域抗体文库中筛选出的纳米体候选分子具有良好的亲和力 ，通常达到pM水平 。图6显示了全长构建分子的亲和力分析。结果表明，大多数抗体克隆表现出非常高的亲和力。
4. 超万亿环肽发现平台
图书馆背景及历史
据统计 ，全球多肽药物市场在2020年达到628亿美元 ，预计到2025年将增长到960亿美元，这凸显了该领域的巨大增长潜力 。肽类药物具有特异性高 、免疫原性低、毒副作用小 、适用于细胞内靶点等优点 。多肽文库的建立是多肽药物研发的关键 ，但对于大多数药物研发企业来说 ，建设多肽文库需要大量的时间和资金投入。为了应对这一挑战，三友于2022年完成亚万亿环肽库的构建和验证 ，并于2023年进一步推进到超万亿环肽库 ，显著提高了肽类药物发现的效率和成功率 。
图书馆构成与特点
三友超万亿环肽文库遵循自然设计原则，辅以人工智能驱动设计，与标签蛋白融合 ，结合噬菌体展示技术进行高通量筛选 ，并配合全面的理化生化分析进一步验证 。该文库共有19个子文库，肽长度从4到17个氨基酸不等 ，总文库容量为3.05万亿。环肽平台将优化后的标记蛋白与天然环肽结合 ，适用于PDC 、口服和细胞内靶向药物的开发，获得的铅分子中位数为60+ 。
图书馆案例及应用
到目前为止 ，三友已经完成了20多个环肽库的筛选和验证 。如图7所示 ，从超万亿环肽文库中获得的肽分子A083经过亲和成熟，并使用huPD-L1抗原蛋白进行ELISA结合活性评估。抗原结合的EC50约为0.04 nM ，与参比抗体的亲和力相当 。此外 ，与参比抗体相比，A083的阻断活性提高了10倍 。图8显示 ，阻断huPD1与huPD-L1-CHO-K细胞相互作用的EC50为5.7 nM；
5. 磁阵列免疫抗体发现平台
图书馆背景及历史
三友生物于2015年建立了自主研发的噬菌体展示载体平台 ，并将“多途径抗原抗体库”技术应用于创新型抗体药物的研发。2016年，我们整合杂交瘤技术和噬菌体展示技术，推动小鼠免疫抗体库商业化 。2017年 ，小鼠免疫文库进行了重大升级 ，纳入了基于阵列的引物，进一步提高了文库的多样性 。羊驼免疫抗体库于2018年启动 ，随后兔免疫抗体库和犬免疫抗体库分别于2023年和2024年建立。
图书馆构成与特点
三友磁阵免疫抗体库包括：小鼠免疫抗体库、羊驼免疫抗体库 、兔免疫抗体库和犬免疫抗体库 ，总库容量为1.05万亿。各免疫文库的具体参数见表2 。抗体可以针对不同的目标类型（包括小分子）产生 。通过筛选三友磁阵免疫抗体文库获得的纳米抗体导联分子数量大，通常可达数十个分子 ，具有较高的分子亲和力。该文库具有广泛的靶标覆盖范围 ，能够筛选针对多种靶标的抗体，包括小分子和高产率的铅分子 ，通常每个靶标数十个 ，具有良好的亲和力 。
表2 。磁阵列免疫抗体库技术规范
图书馆案例及应用
到目前为止，三友利用免疫抗体库完成了480多次筛选。如图9所示 ，通过对12个不同靶点的筛选和验证 ，共获得637个具有独特序列的抗体克隆，每个靶点的克隆数中位数为55个 。从免疫抗体文库构建和筛选服务中筛选出的抗体分子的亲和力通常达到pM水平 。图10显示，从免疫抗体文库中筛选的分子的亲和力与参比抗体相当或明显优于参比抗体。
第二部分：智能超万亿分子发现平台的开发
1. 有限公司百万亿分子文库平台建设方案
三友生物始终致力于“让创新的生物制剂在全球范围内变得更容易 ”的使命 。在智能超万亿分子发现平台的基础上 ，我们正在推进100万亿分子文库平台的建设 ，以研发创新为驱动，推动专业化服务的发展 。未来的100万亿分子文库将在现有分子文库的基础上实现：1)在现有10个子文库的基础上扩展文库类型 ，纳入核酸文库 、小肽文库、小分子文库 ，进一步丰富文库类型。到2027年，图书馆总容量预计达到100万亿；2)通过AI辅助进一步优化文库设计 ，通过海量数据分析进一步提升分子多样性和性能 ，进行新型分子文库定制构建；3)通过人工智能驱动的药物筛选，加快筛选效率 ，缩短研发周期 ，提高新药发现成功率 。
2. 有限公司智能药物筛选平台建设方案
该智能药物开发平台旨在通过生成式人工智能模型驱动的虚拟筛选和设计优化技术，彻底改变抗体药物发现 。这一创新方法将显著提高药物开发效率 ，有助于解决目前抗体药物开发周期长 、成本高 、成功率低等问题。智能药物开发平台将大大缩短药物开发周期 ，提高成功率。
智能药物筛选平台计划在已经上线的oneClick+双特异性抗体设计平台等多个应用的基础上，进一步开发ai驱动的药物筛选等应用 。主要应用包括：1)De novo分子生成，利用人工智能算法设计和生成具有特定性质和功能的分子结构 。突破传统的发现模式 ，使一流药物的设计和开发成为可能 ，扩大药物开发的范围和可能性；2)编码序列优化，通过ai驱动的序列优化 ，增强分子的药性和稳定性；3)创新分子文库设计 ，基于ai驱动的大数据分析，设计构建下一代分子文库 ，提高药物筛选效率和成功率 ，发现更多具有潜在应用价值的分子。这将进一步解决gpcr、离子通道 、细胞内蛋白等高难度靶点的药物开发问题，并开发口服给药等新的给药方式 。这些技术的快速发展使我们能够以更高的效率和更短的时间发现药物靶点 ，创造满足临床需求的生物制剂 ，并应对各种科学和医学挑战 。
3. 智能超万亿分子库的发展前景
传统的药物发现常常面临开发周期长 、成本高等挑战。相比之下，由人工智能驱动的智能超万亿分子库平台加速了发现和开发过程 ，降低了成本 ，提高了效率 。
展望未来，三友生物的智能超万亿平台将朝着更加智能化的方向发展 。在发展方向上，主要朝着适应症、分子形态、应用场景 、小程序 、重要靶点五大方向探索。在分子类型上 ，涵盖了全人源单克隆抗体、普通轻链抗体 、人源化单域抗体 、环肽分子、ADC分子 、mRNA分子等6类分子 ，为不同疾病的治疗提供了多样化的分子工具 。在应用场景方面，主要适用于ELISA 、WB、IHC 、IF 、IP-ID、FC 、SPA 、SPB等8个关键场景 。在技术整合方面 ，整合了从头生成、表位预测、免疫原性预测 、可药物性预测 、特异性预测、亲和性预测 、一键式分子设计等7个ai驱动方案 ，提高研发的智能化水平。在疾病研究方面，重点关注肿瘤 、自身免疫、感染 、代谢 、眼科、神经病学 、心血管病学 、抗衰老和各种罕见病等9大人类疾病 。在靶点探索方面 ，整合10大技术平台 ，专注于10万多个重要靶点的深度研究，为研发更多创新药物奠定坚实基础 。
经过10年的不懈努力和技术创新 ，三友生物的智能超万亿分子文库平台建立了世界领先的抗体药物发现体系。平台设计了超万亿分子文库和十大类分子文库 ，成功解决了创新大分子药物发现的关键难点，尤其在肿瘤治疗、传染病防治 、自身免疫性疾病和罕见病等领域具有广阔的应用前景。高效筛选 、精准优化和快速进化的能力为全球抗体药物的开发提供了强有力的支持 。未来5年 ，现有的分子文库将继续升级为100万亿分子文库 。结合人工智能的力量和高通量筛选技术 ，它将能够更准确地预测药物的性质，从而显著提高药物开发的效率和成功率。这将极大地拓展我们探索潜在药物分子的空间，加快新药发现的进程 。三友生物将继续推进与全球专业团队的深度合作 ，共同加快高难度疾病领域的药物研发进程 ，为全球患者带来更多突破性的治疗选择 。
一个关于三友生物
三友生物制药有限公司是一家专注于创新生物药物研发和服务的世界领先的高科技生物技术企业。构建了“差异化CRO、一体化CDO、创新CPO 、特色CRS ”的4C业务模式，实现了“让创新生物药研发更便捷”的使命 。
建立了设施先进的综合性创新生物药物研发实验室 ，拥有一支以博士 、硕士居多的专业团队 。三友构建了“超万亿、集成化 、智能化 ”三大行业领先的创新技术平台 ，以创新的超万亿噬菌体展示平台为核心，以材料制备 、生物制剂发现、分子优化 、体外和体内药效 、生产细胞系构建、上下游工艺开发 、临床前研发 、工业化发展等。
三友的业务网络已遍及亚洲、美国和欧洲等世界各地 ，并在波士顿 、费城 、圣地亚哥和伦敦设立了分支机构 。三友已与全球1000多家制药公司、药物研发机构和诊断公司建立了友好的业务关系 。公司通过了国家高新技术企业和专业精进企业认证 ，并通过了ISO9001质量保证认证和GB/T知识产权管理体系认证。
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